科研進展
西北高原所在抗抑郁小分子化合物篩選中取得新進展
抑郁癥作為全球高發(fā)的精神疾病，現(xiàn)有治療手段存在療效有限、副作用顯著等問題 —— 僅30%-40%患者能通過現(xiàn)有抗抑郁藥獲得緩解，且新藥研發(fā)周期長、成本高。過往研究雖借助生物信息學工具篩選過神經(jīng)精神疾病候選藥物，但多缺乏“計算機預測 -體內(nèi)驗證”的系統(tǒng)框架，導致藥物轉(zhuǎn)化效率較低。
中國科學院西北高原生物研究所高原藏藥資源質(zhì)控與藥理毒理評價研究團隊以抑郁癥患者基因表達數(shù)據(jù)為基礎，先從GEO數(shù)據(jù)庫篩選出311個差異表達基因，經(jīng)加權基因共表達網(wǎng)絡分析、蛋白 - 蛋白相互作用網(wǎng)絡構建及通路富集分析，發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK 和神經(jīng)營養(yǎng)因子三大與抑郁癥發(fā)病相關的信號通路；隨后利用第二代 CMAP 平臺，結合文獻調(diào)研篩選出3種候選小分子化合物（pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil），通過分子對接實驗驗證，它們與上述通路關鍵蛋白（如 CDK2、TrkB 等）親和力高，部分滿足 “強結合” 標準（≤-7 kcal/mol）；接著在慢性束縛應激小鼠模型中驗證 pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil的抗抑郁效果，行為學測試（曠場試驗、強迫游泳試驗、懸尾試驗）顯示三者能顯著改善小鼠抑郁樣行為，效果與氟西汀相當；機制研究通過 Western blot 與 ELISA 實驗證實，三者可調(diào)控 PI3K-Akt 和神經(jīng)營養(yǎng)因子通路關鍵蛋白表達（降低 GH、GHR、CDK2 異常高表達，上調(diào) BDNF、TrkB 表達），Pearson 相關性分析驗證了通路調(diào)控與抗抑郁效果的直接關聯(lián)，同時該研究還證實 “老藥新用” 策略在抗抑郁藥物研發(fā)中的高效性，并建立 “多數(shù)據(jù)庫整合 - 多組學分析 - 體內(nèi)外驗證” 的框架，成功挖掘出 3 種具有抗抑郁潛力的小分子化合物，為抑郁癥治療提供新候選藥物及作用機制參考。
相關研究成果以 Identification and Validation of Antidepressant Small Molecules Using Bioinformatics and Mouse Depression Models 為題，發(fā)表于國際期刊?Drug Design,Development and Therapy（中國科學院-醫(yī)學2區(qū)，影響因子5.1）。西北高原所博士研究生喬亞俊、第四軍醫(yī)大學博士研究生張行方為論文共同第一作者，西北高原所畢宏濤研究員為通訊作者。本研究依托中國科學院藏藥研究重點實驗室和青海省藏藥藥理學和安全性評價研究重點實驗室，得到了國家自然科學基金項目(批準號：82171863)、青海省創(chuàng)新平臺計劃項目（2021-ZJ-T02）等項目資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S537918
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